Pesquisadores identificaram um mecanismo que pode estar por trás da resistência ao trastuzumabe deruxtecana (T-DXd), um dos principais medicamentos usados no tratamento do câncer de mama metastático HER2-positivo e HER2-low.

A descoberta, publicada na revista Clinical Cancer Research, também apontou um alvo terapêutico que poderá, futuramente, ajudar a restaurar a eficácia da medicação. 

O estudo, conduzido por pesquisadores do Houston Methodist e da Texas A&M University, analisou amostras de metástases coletadas antes do início do tratamento para entender por que algumas pacientes não respondem ao T-DXd, mesmo sem apresentar características clínicas que indiquem maior risco de falha terapêutica.

Os cientistas observaram que os tumores resistentes apresentavam aumento das proteínas S100, responsáveis por ativar o receptor RAGE. Juntas, elas desencadeavam uma série de sinais que favoreciam a sobrevivência das células cancerígenas e reduziam a ação do medicamento. O mecanismo foi encontrado em diferentes locais de metástase.

Principais achados do estudo

• O estudo investigou a resistência ao trastuzumabe deruxtecana (T-DXd).
• Foram analisadas 109 lesões metastáticas.
• Marcadores tradicionais não conseguiram prever quais pacientes responderiam ao tratamento.
• A pesquisa identificou a ativação da via S100-RAGE nos tumores resistentes.
• Em células e modelos animais, bloquear o receptor RAGE restaurou a sensibilidade ao medicamento e reduziu as metástases.
• A descoberta poderá orientar o desenvolvimento de futuras terapias combinadas.

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Bloqueio da via aumentou a eficácia do tratamento

Após identificar o mecanismo, os pesquisadores testaram um inibidor oral do receptor RAGE, chamado TTP488 (azeliragon), combinado ao T-DXd. Em experimentos de laboratório e em modelos animais, a estratégia aumentou a morte das células tumorais, restaurou a resposta ao tratamento e reduziu a carga metastática.

Os autores destacam que a pesquisa ainda está em fase pré-clínica. Embora os resultados sejam promissores, serão necessários estudos clínicos para confirmar se a combinação é segura e eficaz em pacientes. Ainda assim, a identificação da via S100-RAGE representa um novo caminho para combater a resistência ao tratamento do câncer de mama avançado.